中国新闻周刊记者/牛荷
发于2023.5.29总第1093期《中国新闻周刊》杂志
今年4月，西安杨森制药有限公司(以下简称西安杨森)生产的“盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂”(Spravato)获中国国家药监局上市批准，商品名为速开朗。西安杨森是跨国药企美国强生公司在华制药子公司。此前，速开朗已在美国、所有欧盟国家、加拿大等多国获批上市。
西安杨森披露，这款药与口服抗抑郁药物联合，可缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者症状。现有抗抑郁药物通常要4~6周才能发挥疗效，而采用鼻腔喷雾给药的速开朗可快速起效，对抑郁症状的改善在首次给药后4小时即可观察到。
耶鲁大学医学院精神病学教授、耶鲁大学抑郁症研究项目主任杰拉德·萨纳科接受《中国新闻周刊》采访时表示，速开朗这款药最重要的特点在于，对那些使用标准抗抑郁药物无用的患者有效，给这些患者带来了希望。通常认为，标准抗抑郁药物主要指单胺氧化酶抑制剂。
在萨纳科看来，如果这款药确实有助于患者避免住院或避免失业，有助于缩短住院时间、完成学业或防止自残，“更快开始有意义的改善抑郁状态”，那么，这一点便显得尤为重要。然而，未来仍需更多数据证明速开朗确实提供了这些好处。
药效充满争议
至今，抑郁症仍被认为是一种“黑匣子”疾病，因为人们对其病因知之甚少。
围绕抑郁症，一种比较流行的假说便是“血清素假说”。该假说认为抑郁症患者的神经递质血清素水平较低，提高血清素水平，抑郁症患者便能产生类似欣快的感觉。依据这一机制，1987年，美国礼来公司的抗抑郁药物“百忧解”上市。之后，各大制药公司研发出同类型药物，即SSRIs类药物。
不过，人们发现血清素假说并不能完全解释抑郁症。美国耶鲁大学医学院官方2022年发布的一篇文章指出，SSRIs药物不仅对超过三分之一的抑郁症患者的帮助有限，而且越来越多研究表明，这些药物所针对的神经递质(如血清素)占人脑神经递质的比例不到20%，另外80%为γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸神经递质。“研究人员认为，这两种递质可能负责调节包括情绪在内的大部分大脑活动。”文章写道。
“速开朗是在中国获批的首个具有全新作用机制和给药方式的抗抑郁药物。”西安杨森官网称。速开朗有效成分是艾氯胺酮，可从氯胺酮中得到。在美国，几十年来氯胺酮仅被批准为麻醉剂，但它也被非法用作派对药物“K粉”。过去几年，越来越多研究发现氯胺酮适用于难治性抑郁症，这也促进了速开朗的获批。
速开朗作用机制有何不同？SSRIs是通过增加体内的血清素和多巴胺等化学物质的水平进行治疗，而艾氯胺酮通过增加谷氨酸水平起作用。“耶鲁大学研究实验室的研究表明，氯胺酮会引发谷氨酸的产生，在一系列复杂的连锁反应中促使大脑形成新的神经连接。这使大脑更具适应性，并使患者有机会产生更积极的思想和行为。”前述文章写道。
据西安杨森官网披露，在伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者中，与安慰剂组相比，速开朗联合标准治疗在首次用药后24小时，就观察到具有临床意义和显著统计学意义的抑郁症状改善，首次给药后4小时至25天内持续改善抑郁症状。
速开朗在国内获批上市，主要基于两项关键的全球临床Ⅲ期研究。两项试验结束时，试验组分别有41%和43%的患者达到抑郁的临床缓解，均高于安慰剂组。
其中一项Ⅲ期双盲多中心研究于2017年6月至2018年12月期间进行，该试验招募了226名患有重度抑郁症的成年人，其有主动自杀倾向，需要到精神病院住院治疗。患者以 1:1比例随机分配至速开朗或安慰剂组，每周用药两次，持续4周。
晴日心身医生集团创始人何日辉，曾是一名麻醉科医生，他在抑郁症多学科诊疗方面已积累了十多年临床经验。何日辉告诉《中国新闻周刊》，速开朗不是神药，药物本身有很大局限性，更不能靠它真正完全治愈抑郁症。
事实上，围绕这款药，一直存在争议。2019年2月20日，美国《波士顿环球报》旗下的医疗媒体STAT曾报道，强生公司向FDA提交的该药物的五项Ⅲ期研究，包括三项短期研究、一项效果维持研究和一项长期安全性研究。同年6月，《卫报》报道，美国食品药品管理局(FDA)在批准抗抑郁药物前，药物需完成两次成功的Ⅲ期短期试验。速开朗的三项短期试验中，两项结果均显示，试验组并不比安慰剂好。FDA只接受了第三项短期试验的结果，并增加了另一种不同类型的试验。
据STAT前述报道，五项Ⅲ期研究中，有两项试验结果积极。一项是针对65岁以下患有难治性抑郁症成年人的随机试验。接受药物治疗一个月后，大约70%患者的抑郁情绪缓解，安慰剂组这一比例略低，但超过50%；另一项是效果维持研究，即在短期研究中对速开朗有反应的参与者，被随机分配继续服用或改用安慰剂。
2019年，FDA以“14：2”的投票结果，快速批准该药物于当年3月5日上市，用于患有难治性抑郁症的成年人。强生发布的新闻稿中提到，“与那些维持安慰剂和口服抗抑郁药治疗方案的患者相比，服用速开朗将难治性抑郁症患者复发的可能性降低了51%”。次年8月，该药物适应症范围被扩展，用于对有自残或自杀风险的重度抑郁症患者，完整疗程为每周两次，持续4周，之后评估治疗获益以确定是否需要继续治疗。
2019年12月，欧盟委员会授权速开朗与其他抑郁症药物联合治疗难治性重度抑郁症成年患者。2021年2月8日，该药物适应症范围被扩展，与口服抗抑郁药联合用于成人重度抑郁症发作，用于快速减轻抑郁症状。
2022年11月23日，强生旗下杨森制药公司公布了一项Ⅲ期试验数据，将速开朗与英国药企阿斯利康的缓释喹硫平进行对比，前者缓解效果优于后者。喹硫平缓释剂型2009年被FDA批准用于联合治疗重度抑郁症。
即便获批，关于速开朗的争论并未消散。2019年5月17日，一名耶鲁大学精神病学系助理教授和两名哈佛医学院专家在媒体平台公开发表了一篇言辞激烈的评论文章。“艾氯胺酮并没有像人们吹捧的那样代表心理健康治疗领域的一场革命，而是根本算不上突破。”文章写道。
距离美国快速批准速开朗上市已过去4年多时间。萨纳科表示，在这期间他并未看到任何明确说明引入速开朗降低美国自杀率的数据。另外，在临床试验研究上，目前还没有足够大的研究数据能确定速开朗对减少自杀有效。“希望在不久将来，能看到一些关于这个重要问题的研究。”他强调。
速开朗的副作用和滥用值得警惕。FDA曾在2019年指出，速开朗可能会损害注意力、判断力、思维、反应速度和运动技能。临床试验中，患者最常见副作用包括精神分裂、恶心、血压升高等。患有高血压或既往存在动脉瘤性血管疾病的患者，用这款药发生心脑血管不良反应的风险可能增加。此外，还可能对胎儿造成伤害。
FDA在2022年2月发布的一份警告文件中提到，因为多种用药潜在风险，速开朗在配药和给药方面受到严格控制。比如，患者必须在官方认证的医疗机构中使用该药物，且医疗机构给药后，必须对患者进行至少两个小时的监测，直至患者安全离开。
意大利药品管理局(AIFA)前总干事、迈阿密大学临床精神病学教授卢卡·帕尼在接受《中国新闻周刊》采访时表示，在某些情况下，患者在使用速开朗后，还可能还会出现幻觉或其他感知变化。患者在接受治疗当天不应驾驶汽车或操作重型机械，并应与医生讨论其完整的病史，包括任何药物的滥用史。
“速开朗不可能像一般鼻喷雾剂那样随带随喷。现在速开朗进入国内，相信会同样遵循严格的使用流程，国内监管一定会更严格。”何日辉说。
何日辉表示，在国外，临床麻醉中，氯胺酮用量一般是2~3毫克/千克；抗抑郁治疗时，该药物用量一般仅为0.5毫克/千克。在美国，有的抑郁症病人每周到医疗机构接受一次小剂量的氯胺酮注射，已成为一种持续抗抑郁的疗法。
FDA在2022年发布的警告文件中提到，近年来美国一些药店将氯胺酮鼻喷雾剂与其他成分结合使用，出现了数量惊人的不良事件案例报告。报告中，这些患者使用复合氯胺酮鼻喷雾剂的频率从每天3次至8次不等，每次喷洒的药量未知。在大多数不良事件病例报告中，患者在家自行使用该产品，是否有专业人员进行监测并不知晓。
患者可及性不高
速开朗的价格并不便宜。2021年4月，加拿大卫生药物和技术署发布的《药物经济学报告》显示，一剂艾氯胺酮鼻内喷雾28毫克，售价273美元，约1900元人民币，第一年平均年花费18564美元~45591美元，第二年及其后，每年平均年花费为14196美元~42588美元。
据英国国家卫生与临床优化研究所2022年12月14日发布的“速开朗治疗难治性抑郁症技术鉴定指导意见”，一剂速开朗28毫克，分2次喷洒，每个鼻孔喷洒一次14毫克。28毫克剂量的价格为163英镑，约1400元人民币。
上市之初，强生一度对速开朗寄予厚望，并将其视为后续营收的增长动力。据美国消费者新闻与商业频道2019年4月报道，该公司当时表示，多达800家医疗中心已获准使用速开朗，患者已经在用药。另据彭博社2020年8月报道，强生美国神经科学医疗事务部副总裁米歇尔·克莱默表示，自2019年3月批准用于治疗难治性抑郁症以来，速开朗被大约6000人用于治疗难治性抑郁症。
然而，速开朗的销售额并未达到预期。萨纳科谈到，在美国，速开朗治疗会被许多障碍限制，一些限制会使得治疗成本更加昂贵，这让患者望而却步。帕尼表示，速开朗的成本明显高于大多数其他抗抑郁药，当有其他更便宜的治疗方法可用时，保险公司为速开朗投保的意愿并不高。
“这款药非常昂贵，只有富有的病人才用得起。”美国俄勒冈健康与科学大学精神病学副教授埃里克·特纳告诉《中国新闻周刊》，许多人似乎认为这是一种神奇的药物。然而，根据它临床试验中的表现，实际效果似乎与几十年前就有的抗抑郁药相当。
哈佛健康出版社2022年8月发表的一篇文中提到，美国独立的氯胺酮诊所随处可见，预计目前有成百上千家这样的诊所。几乎所有这些诊所都是2019年速开朗被批准用于难治性抑郁症时建立。该文章介绍，因为保险很少覆盖这类治疗，需要患者自费。
据世卫组织2018年估计，全球约2.8亿人患有抑郁症。女性抑郁症的发病率比男性高约50%。世界范围内，超过10%的孕妇和刚分娩的妇女经历过抑郁症。
2019年，北京大学第六医院社会精神病学与行为医学研究室主任黄悦勤在《柳叶刀·精神病学》发表的一项研究称，中国的抑郁症患者12个月的患病率为3.6%，而终身患病率则达到6.9%。
“速开朗在中国获批可能会填补中国抑郁症治疗中一个重要的未满足需求，尤其是对那些对其他治疗有抗药性的患者。不过，文化、社会和卫生保健系统的差异可能影响其在中国的应用。”帕尼表示。
在帕尼看来，在口服抗抑郁药治疗中加入艾氯胺酮，并不是治愈重度抑郁症的方法。可以将其视为治疗这种复杂疾病的一种额外工具。抑郁症通常需要长期治疗，患者应该进行相对综合的治疗计划，包括心理治疗和生活方式的改变。
继速开朗之后，2022年8月，FDA批准了一款抑郁症新药Auvelity的上市，用于治疗成人重度抑郁症。这款药物正是被氯胺酮的临床试验所启发。这款药物有两个有效成分，右美沙芬和安非他酮，前者直接作用于NMDA受体，后者则主要是阻止右美沙芬在体内的降解。已知的是，NMDA受体可以调节神经递质谷氨酸。
萨纳科认为，抑郁症并不是一种单一的疾病，不太可能开发出对所有人都有效的治疗方法。比如治疗咳嗽，可以开发像右美沙芬这样的药物，能帮助减少咳嗽强度，但它并不能真正阻止疾病的发展。想要治愈一种疾病，需要了解具体的发病机制，比如知道患者的咳嗽是由细菌性肺炎，还是由病毒、肿瘤等因素引起，才能在治疗时对症下药。
在萨纳科看来，对于抑郁症而言，当更多了解与其相关的不同病理生理机制后，才能逐渐开发出新的治疗方法。
帕尼认为，抑郁症被认为是由生物、遗传、环境和心理因素共同引起的。由于抑郁症的复杂性，开发治疗抑郁症的药物具有挑战性。未来抑郁症的治疗可能会继续发展，可能会出现更多的个性化疗法，比如生物标志物识别等。
《中国新闻周刊》2023年第19期
声明：刊用《中国新闻周刊》稿件务经书面授权